Dominique Blanc se forme au cours Florent. Elle intègre la première Classe Libre de l’école et étudie notamment auprès de Pierre Romans. En 1981, Patrice Chéreau lui offre un rôle dans Peer Gynt d’Ibsen, qui marque le début d’une collaboration fructueuse, au cinéma – La Reine Margot et Ceux qui m’aiment prendront le train, pour lequel elle reçoit le César de la meilleure actrice dans un second rôle –, comme au théâtre – Les Paravents de Jean Genet, Phèdre de Racine et La Douleur de Marguerite Duras qui lui vaut le Molière de la meilleure comédienne en 2010.

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Au théâtre, Dominique Blanc joue entre autres sous la direction de Luc Bondy (Terre étrangère), Jean-Pierre Vincent (Le Mariage de Figaro, Woyzeck), Antoine Vitez (Le Misanthrope, Anacaona), Deborah Warner (Une maison de poupée d’Ibsen, Molière de la meilleure comédienne pour son rôle de Nora Helmer), Marc Paquien, Bruno Bayen et Christine Letailleur (Les Liaisons dangereuses de Laclos, Molière de la meilleure comédienne en 2016 pour son rôle de Madame de Merteuil).

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Elle poursuit en parallèle une carrière tout aussi prolifique au cinéma aux côtés de réalisateurs tels que Claude Chabrol, Régis Wargnier (Indochine, César de la meilleure actrice dans un second rôle), Claude Sautet, Louis Malle (Milou en mai, César de la meilleure actrice dans un second rôle), Michel Piccoli, James Ivory, Lucas Belvaux – qui la dirige dans sa trilogie Un couple épatant, Cavale et Après la vie, sortie en 2003 –, Rock Stephanik (Stand by, César de la meilleure actrice en 2001), Pierre Trividic et Pierre Mario Bernard (L’Autre, prix d’interprétation féminine du Festival de Venise en 2008).

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À l’opéra, elle se produit, comme récitante, dans Perséphone de Stravinski par Peter Sellars et dans La Flûte enchantée de Mozart dirigée par Marc Minkowski et mise en scène par La Fura dels Baus.

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Dominique Blanc travaille régulièrement pour la télévision, notamment avec Nina Companeez (L’Allée du Roi, À la recherche du temps perdu...), Claire Devers (La voleuse de Saint-Lubin) ou Jacques Fansten (Sur quel pied danser ?).

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Dominique Blanc entre à la Comédie-Française en tant que pensionnaire le 19 mars 2016, et en devient la 538e sociétaire le 1er janvier 2021. Elle y joue Agrippine dans Britannicus de Racine pour Stéphane Braunschweig, Maria Vassilievna Voinitzkaia dans Vania (d’après Oncle Vania) de Tchekhov pour Julie Deliquet qu’elle retrouve pour le rôle de Helena Ekdhal dans Fanny et Alexandre d’après Ingmar Bergman, la Marquise dans Le Petit-Maître corrigé de Marivaux pour Clément Hervieu-Léger et la Marquise de Villeparisis dans Le Côté de Guermantes d'après Marcel Proust pour Christophe Honoré. Lars Norén lui confie le rôle de B dans sa pièce Poussière et Deborah Warner, celui de Marie pour Le Testament de Marie de Colm Tóibín.

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Son interprétation du Rabbin Isidor Chemelwitz, d'henry, d'Hannah Pitt, d'Ethel Rosenberg, d’Alexis Antédiluvianovitch Prelapsarianov et de l’Ange Asiatica dans Angels in America de Tony Kushner par Arnaud Desplechin lui vaut le Molière de la comédienne dans un second rôle en 2020. Elle participe à la création de la Web TV La Comédie continue ! mise en place lors du premier confinement de mars 2020 et à la programmation en ligne qui a suivi.

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Dominique Blanc est officier de la Légion d’honneur et commandeur de l'ordre des Arts et des Lettres.